Офицер полиции конвоирует Ли в тюрьму на служебной машине (обстоятельства, приведшие к такому положению, игроку раскроются чуть позже), но попадает в аварию, налетев на вышедшего на дорогу ходячего мертвеца. Очнувшись после крушения, Ли обнаруживает офицера мертвым. Пытаясь найти ключи от наручников, Ли обыскивает тело офицера, но тот встает и пытается укусить Ли. Ли стреляет в него из полицейского дробовика. Все ещё не понимая, что произошло, Ли ищет помощи в ближайшем доме. Он узнает что в нём живёт маленькая девочка, а также то, что её родители уехали на отдых в Саванну, а её саму оставили с няней. Он узнает также то, что няня уже мертвец. Клементина (так зовут девочку) приходит к Ли на помощь (так как на него напала няня). Парочкой мощных ударов Ли проламливает ей череп. Ли и Клементина знакомятся, и вам предлагают первый выбор: 1. Поискать помощь пока не стемнело. 2. Поискать помощь когда сядет солнце. Собственно, это решение игрока, и от него зависит как будет развиваться история…. В городе Ли и Клементина обнаруживают Шона Грина и Чета, которые отвозят их на ферму Хершела Грина, отца Шона. Там Ли и Клементина знакомятся с семьей Кенни — его женой Катей и сыном по имени Дак. Хершел обрабатывает рану Ли (которую Ли получил при аварии). Хершел разрешает Ли и Клементине переночевать в амбаре. Утром Ли поближе знакомится со всеми. Он узнает, что Катя — ветеринар, что Клементина учится в 1 классе, и также выясняет что у Кенни есть лодка на которой он планирует вместе с женой и сыном сбежать от всей этой суеты. Шон пытается убедить отца укрепить границы фермы, но тот настроен скептически. Он все же позволяет Шону начать строить укрепления. По несчастному случаю Шон оказывается зажат колесом трактора. Снова выбор: 1. Спасти Дака (Хершел обвинит во всем случившемся Ли и Кенни). 2. Спасти Шона (Хершел обвинит во всем Кенни). И в том и в том случае Шона кусает мертвец. Разъяренный Хершел требует чтобы все покинули ферму.
Ли и Клементина вместе с семьей Кенни направляются в Мэйкон. В городе на них нападают мертвецы, но всех спасают выжившие, засевшие в аптеке. Лилли, лидер группы, пыталась найти в аптеке нитроглицерин для своего отца Ларри, страдающего сердечными приступами. В пылу спора Ларри пытается выгнать новых членов группы, аргументируя тем, что Дак был укушен мертвецом. Аптека, в которой оказались выжившие, принадлежала семье Ли. Один из членов выживших, Гленн, решает совершить вылазку к ближайшему мотелю за бензином. Там он, Ли и журналист Карли обнаруживают ещё одну выжившую — Ирен, которая не желает идти за ними. Выясняется, что она укушена. Она просит пистолет Карли, чтобы убить себя. И вновь выбор: 1. Дать ей пистолет. 2. Не давать пистолет. И в том и в том случае она застреливается.
Пытаясь найти ключи от аптеки, Ли вынужден собственноручно убить реанимированное тело своего брата. Когда же он открывает дверь склада, он активирует сигнализацию, на которую собираются все ходячие мертвецы. Выжившие вынуждены покинуть магазин. Прикрывая отступление, Ли спасет Карли или Дага (в зависимости от действий игрока).
Выжившие решают засесть в мотеле. Гленн решает вернуться в Атланту к друзьям и семье, несмотря на то, что по радио передано, что город полностью захвачен мертвецами. Эпизод заканчивается оптимистично… до тех пор, пока не отключается электричество во всем городе.

Прошло три месяца с событий первого эпизода. В мотеле почти не осталось еды, все голодают. Лилли и Кенни начинают ожесточенно спорить о том, кто должен в конце концов возглавить группу. Ли вместе с Марком, присоединившимся к группе ранее, охотятся в лесу. Внезапно они натыкаются на двух студентов и их учителя, который попался в медвежий капкан. На данном этапе игрок может выбрать — спасать учителя, перерубив при этом его ногу топором, или нет. Действия приведут к тому, что либо Ли унесет раненного учителя с собой, но при этом погибнет один из студентов, либо оставит того в капкане, но при этом студент будет смертельно ранен. Вне зависимости от этого раненый превратится в ходячего мертвеца, который попытается напасть на всю группу. Выживший студент, Бен Пол, сообщает страшную новость: ходячим мертвецом становится каждый после смерти, вне зависимости, кусали при этом его другие мертвецы или нет, и чтобы покончить с ним, нужно проломить ему череп…
Вскоре к мотелю прибывают Эндрю и Дэнни Сент-Джоны, которые предлагают выжившим еду в обмен на топливо. Они также приглашают их на свою ферму, дабы укрепить торговые связи. Ли вместе с частью группы направляются на ферму. Мать братьев, Бренда, приглашает всех на обед. Часть гостей возвращается назад в мотель, чтобы привести остальных, а Ли и Марк пытаются выяснить, безопасно ли оставаться на новом месте. Ферма окружена электрифицированным забором, который питает генератор. Для него необходимо топливо, которое Сент-Джоны готовы обменять на еду.
Обследуя забор, Ли и Марк подвергаются нападению неизвестных. Марк тяжело ранен стрелой в плечо. Бренда отводит его в дом, а Ли вместе с братьями пытаются найти напавших.
Ли и Дэнни обнаруживают лагерь, в котором живёт сумасшедшая женщина по имени Джолин. У неё похитили дочь, и она угрожает им арбалетом. Вперемешку с угрозами она пытается сказать что-то важное насчет фермы, однако её убивает Денни или Ли.
Близится время ужина, но Ли и Кенни относятся с подозрением к семье Сент-Джонов. Они обнаруживают в сарае комнату, залитую кровью. Позже Ли находит Марка с ампутированными ногами: его мясо послужило обедом для них всех. Семья Сент-Джонов является семьей каннибалов.
Ли вместе с Клементиной, Лилли, Ларри и Кенни оказываются запертыми внутри сарая. Ларри вновь сражает сердечный приступ, и Кенни, панически боясь, что тот сейчас станет ходячим мертвецом, бросает ему на голову блок соли.
Ли находит вентиляционное отверстие, через которое Клементина выбирается наружу и открывает дверь. Ли с помощью Лилли побеждает Дэнни, который оказывается в одном из капканов, которые братья устанавливали в округе. От действий игрока зависит, пощадить Дэнни или нет.
Ли направляется в дом, где Бренда держит на мушке Катю. Ли удается хитростью оттеснить её на второй этаж, где её кусает Марк, превратившийся в ходячего мертвеца. Остался только Эндрю, который взял в заложники Дака. Расправившись с ним, Ли может убить его или пощадить, однако мертвецы все равно уничтожают всю семью Сент-Джонов.
Покинув ферму, выжившие натыкаются на только что брошенную машину, полную припасов. В ней Ли находит батарейки к фотокамере, которую он нашел в лагере Джолин. Из её записей становится ясно, что Джолин следила за мотелем, и что нападавшие на ферму бандиты в скором времени нападут и на мотель.

Ли и Кенни совершают вылазку в Мэйкон с целью найти еды для группы. По пути они встречают заражённую девушку, которая с криками убегает от толпы ходячих. Ли порывается убить её одним выстрелом, чтобы лишить мучений, Кенни же настаивает на том, чтобы идти дальше и не привлекать к себе внимания. Вне зависимости от выбора, Ли и Кенни двигаются дальше и проходят в полуразрушенный магазин, где наскоро хватают найденные припасы: еду и лекарства. Когда отведённое время закончится, в магазин врываются зомби. Кенни и Ли убегают, но Ли придавливает дверью. Кенни помогает(или не помогает, в зависимости от его отношения) ему выбраться и они вместе бегут к выходу, где на Ли нападает ходячий, ранее управлявший военным вертолётом. Ли убивает ходячего, толкая его на торчащую из куска бетона арматуру, Кенни, тем временем, отстреливается от других ходячих.
Прибыв в лагерь, они отдают рюкзак с припасами Лилли, и между ней и Кенни возникает словесная перепалка. В итоге Ли узнаёт, что кто-то ворует припасы, в основном лекарства, содержащие морфий. Ли берётся за расследование, и с помощью Дака находит несколько знаков. Затем Ли выходит из лагеря и обнаруживает в стене, за решёткой, несколько баночек лекарств. Ли забирает этот пакет и относит к Лилли, где подтверждает её опасения. В этот момент в лагерь врываются бандиты. Лилли даёт поручение Ли отвлечь бандитов, пока она займёт удобную позицию для стрельбы.
Ли выходит из номера Лилли и отвлекает бандитов. Затем Лилли одного за другим убивает их, прибывают новые бандиты и завязывается перестрелка. Кенни заводит свой фургон и говорит, чтобы все забегали туда. На шум выстрелов приходят ходячие, которые нападают на бандитов и группу Ли. На Дака нападает зомби и кусает его.
Ли и Лилли отстреливаются от нападающих, прикрывая пробегающих в фургон людей. В итоге Кенни увозит всех, в глушь, в сторону, противоположную дороге в город. По пути Лилли пытается выяснить, кто является предателем. Её подозорения падают на Карли(Дага) и на Бена. Она начинает допрашивать их, но в этот момент Кенни сбивает заражённого и тот застревает под колёсами. Все выходят из фургона. Лилли продолжает допрос, тогда как Кенни пытается вытащить ходячего из-под колёс. В итоге ему это удаётся, он вытаскивает зомби и убивает его. Лилли, тем временем, продолжает давление на подозреваемых. Когда она начинает пытать неуверенного в себе Бена, Карли(Даг) заступается за него и начинает кричать на Лилли. Та в ответ убивает Карли(Дага). Все в ужасе. Кенни предлагает оставить её на дороге. Лилли останется, или будет связанная ехать в фургоне.
Фургон доезжает до железнодорожных путей, где застрял грузовой поезд. Было принято решение починить поезд и продолжать путь на нём. Даку становится всё хуже. Ли, Бену и Кенни удаётся починить поезд, найдя инструкции по запуску двигателя и отцепив сошедшие с рельс вагоны. В это время на группу набредает бездомный Чак, которого радушно принимают дети и Катя. Если Лилли осталась в фургоне, то после того, как Ли заходит забрать карандаш, она нападает на него и угоняет фургон. Перед запуском поезда Кенни спрашивает Чака, что он собирается делать. Бездомный отвечает что Кенни вообще-то собирается куда-то увезти его дом (он жил в вагончике), поэтому присоединяется к группе.
Поезд трогается. Катя, держащая больного Дака, просит Ли вытереть с его лица кровь, которой мальчик кашляет, и просит остановить поезд. Ли убеждает Кенни остановить поезд (с помощью слов или же драки), после чего все выходят на улицу. Катя понимает, что время Дака вышло, поэтому берёт пистолет и в слезах уходит в лес, неся больного сына. Вскоре раздаётся выстрел, и Кенни бежит в лес, за ним Ли. Там они находят застрелившуюся Катю. Ли или Кенни убивают Дака и продолжают путь.
Царит тяжёлое молчание. Чак предлагает Ли выпить - тот может отказаться и вместо этого предложить выпивку Кенни. Затем Чарльз предлагает Ли научить Клементину стрелять, объяснить ей, что они будут дальше делать и подстричь её. Ли следует этим советам. Бен признаётся, что это он воровал припасы и отдавал их бандитам. Ли в шоке и советует Бену никому про это не рассказывать.
Поезд доезжает до автомобильного моста. Дорогу закрывает свесившаяся цистерна с какой-то горючей жидкостью. На мосте их встречают двое путешественников: дружелюбный Омид и недоверчивая Криста. Омид и Ли вместе отцепляют цистерну. Группа обнаруживает, что на них надвигается огромная толпа зомби. Спасаясь, Ли и Омид прыгают на крышу поезда, последний получает травму ноги и падает вниз. На помощь ему бросается Криста. Ли помогает одному из них забраться внутрь, однако второй тут же запрыгивает на поезд.