Действие игры продолжает начавшуюся в Modern Warfare 2 российско-американскую войну — фактически, события Modern Warfare 3 начинаются спустя несколько часов после завершения второй. По сюжету Вооруженные силы РФ продолжают вторжение в США, постепенно в войну втягивается и Европа.
Сюжет начинается с того, что уже раненого в схватке с Шепардом МакТавиша доставляют на базу ОТГ-141 в Индии. Прайсу удается найти врача и спасти Соупа. Также Прайс знакомится с бывшим спецназовцем Юрием, который станет новым протагонистом игры.
Тем временем начинается второй виток российско-американской войны. Русская эскадра высадила в Нью-Йорке десант. Действия американской авиации парализованы установленным на крыше Нью-Йоркской фондовой биржи генератором помех. Уничтожение генератора поручается отряду спецназа «Дельта» с позывным «Металл», в состав которого входит Дерек Вестбрук по прозвищу Фрост. Уничтожив генератор помех, группа присоединяется к отряду NAVY SEALs и участвует в операции по захвату штабного корабля российского флота — подводной лодки класса Oscar-II (на рубке — набранное латиницей название «OLGA»). Заставив лодку аварийно всплыть при помощи мин, Фрост и его командир Сэндман захватывают лодку и запускают ракеты по русским кораблям. Атака на Нью-Йорк отбита, американские силы начинают контратаковать.
В это время в Индии база ОТГ-141 подвергается массированной атаке боевиков Макарова, решившего все же избавиться от Соупа и Прайса. Прайс приказывает Юрию защищать Соупа до завершения операции, а затем поручает ему расчистить путь к спасательному вертолету при помощи дистанционно управляемого боевого робота. Перебив атакующих, герои сбегают, не забыв захватить с собой Юрия, как ценного помощника.
Ввиду того, что война между Россией и США затянулась, а обе стороны начали понимать, что она, в сущности, не нужна обеим сторонам, правительства РФ и США планируют провести в Гамбурге конференцию с целью заключения мирного договора. Президент России Борис Воршевский направляется на переговоры. Однако во время полета президентский Ил-96 подвергается атаке проникших на него боевиков Макарова. Самолет совершает аварийную посадку. Президент, находившаяся на борту его дочь Алена и несколько охранников выживают, но на месте крушения их поджидает засада. На одном из эвакуационных вертолетов за Воршевским прилетает Макаров собственной персоной. Застрелив уцелевших охранников, он требует от Воршевского передать ему коды запуска ядерных ракет. Макаров заявляет, что ради того, чтобы Россия захватила всю Европу, он готов превратить её в радиоактивную пустыню. Когда Воршевский отказывается, Макаров требует найти его дочь, чтобы надавить на президента. Однако её уже успели эвакуировать в Берлин.
Тем временем Прайс узнает, что Макаров переправляет через Сьерра-Леоне некий груз, который затем должен отправиться в Лондон. Захватив базу местных боевиков, сотрудничавших с Макаровым, они, тем не менее, упускают груз, так и не узнав, что это было.
В это время груз доставляют в Лондон. МИ-6 отслеживает партию и направляет на перехват груза отряд SAS. В ходе боя в лондонских доках SAS удается перебить большинство террористов, а затем уничтожить оставшихся, пытавшихся прорваться к Вестминстеру по тоннелям метро. Затем спецназ перехватывает и сами грузовики с загадочным грузом. Однако в момент перехвата четыре грузовика взрываются, распылив в Лондоне высокотоксичный газ. Газовые атаки повторяются по всем европейским столицам.
В ходе беспрецедентного теракта погибают несколько миллионов гражданских, однако его истинной целью была подготовка к массированному русскому вторжению в западную Европу. Отряд «Металл» в составе американского десанта вылетает в захваченный российской армией Гамбург с целью эвакуации американского вице-президента.
Прайс связывается со своим бывшим командиром МакМилланом, с которым он участвовал в попытке ликвидации Захаева в 1996 в Припяти, и который после тяжелого ранения перешёл на кабинетную работу. МакМиллан направляет Прайса в Сомали, где Прайс, Соуп и Юрий захватывают местного полевого командира Варабе, участвовавшего в перевозке груза в Лондон. У Варабе они узнают имя ключевого поставщика Макарова — торговца оружием по кличке Волк, который в настоящее время находится в Париже.
В операции по захвату Волка принимает участие отряд «Металл». Совместно с французским спецназом они захватывают Волка и в ходе ожесточенного боя с русской армией доставляют его в точку эвакуации. Им оказывает помощь самолет огневой поддержки АС-130. Однако в точке эвакуации отряд блокируется крупными силами русской армии с бронетехникой. Американцы вызывают огонь на себя, при этом разрушается Эйфелева башня.
Прайс, Соуп и Юрий направляются в Прагу, поскольку, по словам Волка, там в ближайшем будущем должно состояться собрание русского командования, в том числе Макарова. В Праге они объединяются с местными повстанцами, которыми командует бывший сержант Комаров — второстепенный персонаж Call of Duty 4: Modern Warfare. Соуп и Юрий устраивают засаду на Макарова, однако это является частью собственного плана террориста. Макаров захватывает Комарова и, чтобы поймать Прайса, минирует комнату с ним, предварительно выпытав все нужные ему сведения. Соуп и Юрий вынуждены срочно бежать со снайперской позиции, которая тоже оказывается заминированной, при этом Соуп неудачно падает с колокольни и получает серьёзные ранения. Вместе с Прайсом Юрию удается доставить его на базу сопротивления, где Соуп сообщает Прайсу, что Макаров знает Юрия. После этих слов МакТавиш умирает от полученных ран. Прайс оглушает Юрия и заставляет того все рассказать.
…После образования партии ультранационалистов Юрий был ближайшим помощником Макарова. В частности, именно они эвакуировали раненого Прайсом Захаева с ЧАЭС в 1996. И ядерный взрыв в городе на Ближнем Востоке в 2011, в результате которого погиб сержант Пол Джексон и остальные морпехи, также является виной Макарова. Но перед терактом в московском аэропорту Юрий отказывает участвовать в нём и пытается сдать Макарова ФСБ. Макаров стреляет в Юрия, но только ранит. Раненый Юрий пытался проследовать за террористами и застрелить Макарова, но рана помешала ему это сделать. После теракта его спасли, и с тех пор Юрий — единственный, кто ненавидит Макарова больше, чем Прайс.
Всё ещё борясь с неприязнью к Юрию, Прайс вместе с ним отправляются на штурм базы Макарова в старинном замке в чешских горах. Самого Макарова там не было, однако Прайсу удалось узнать, что Макаров установил местонахождение дочери президента России Алены Воршевской — она скрывается в Берлине. На её спасение отправляется отряд «Металл». В ходе тяжелого боя с русской армией и боевиками Макарова дельтовцам удается добраться до убежища Алены, однако боевики Макарова увозят её, опередив американцев всего на несколько секунд.
Теперь у Макарова появилось надежное средство давления на президента, однако американцам удается установить, что и Воршевского, и его дочь удерживают на алмазном прииске в Сибири. Дельта и остатки ОТГ-141 отправляются туда. Им удается освободить сначала Алену, а затем и самого президента, за ними прилетает Николай, но перед этим Юрия оглушают, и Прайсу приходится оттаскивать его к вертолёту. В это время Сэндман, Трак и Гринч жертвуют собой, спасая остальных, и остаются погребёнными под завалом.
Воршевский и президент США подписывают мирный договор, положивший конец войне. Вся Оперативно-Тактическая Группа-141 реабилитирована, большинство — посмертно. Война окончена, но Макаров остался жив. Прайс и Юрий отправляются за ним на его базу в Дубае. Облачённые в бронекостюмы Джаггернаутов, они быстро подавляют сопротивление охранников, вооружённых только легким оружием и потому перед ними практически беззащитных. Однако когда они едут на лифте к вертолётной площадке, прилетают пара AH-6, и открывают огонь по Юрию и Прайсу. Юрий начинает стрелять по вертолёту и подбивает его, но вертолёт врезается в лифт и ломает его. В результате падения вертолёта, костюмы приходят в негодность. Тем не менее, они добивают оставшихся охранников и бегут на вертолётную площадку за пытающимся сбежать Макаровым. Откуда ни возьмись прилетает ещё один AH-6 и выпускает ракеты по ресторану. Прайс падает, но успевает схватиться за арматуру. Юрию же повезло меньше — он налетел на другую арматуру. Юрий говорит Прайсу идти за Макаровым, и Прайс нехотя оставляет его. Капитан достигает вертолётной площадки, с которой уже взлетает AH-6 Макарова. В последний момент Прайс успевает зацепиться за шасси вертолёта и, взобравшись в кабину, убивает пилотов, однако в процессе повреждается приборная панель, и вертолёт падает на крышу отеля. Прайс приходит в себя после удара о землю и, заметив рядом пистолет, ползёт к нему. Из-за остова вертолета выходит Макаров и бредёт навстречу. Прайсу удается добраться до пистолета раньше, но Макаров легко отбирает пистолет и со словами «Прощайте, капитан Прайс» направляет пистолет на Прайса. Капитана спасает Юрий. Раненый, он прибегает с пистолетом и стреляет в Макарова, на котором надет бронежилет. Ответной пальбой Макаров убивает Юрия. Прайс, пользуясь тем, что Макаров отвлёкся, набрасывается на него и сбивает с ног. Далее Прайс, не прекращая бить Макарова головой о стекло, трескающееся с каждым ударом всё больше и больше, затягивает ему на шею трос и, наконец, разбивает стекло. Оба падают вниз, трос ломает шею Макарову. Сам Прайс отлетает вбок, на балкон. Глядя на повешенного на тросе Макарова, он зажигает и прикуривает сигару, в то время как внизу раздаются звуки сирен полицейских машин. Дальнейшая судьба Прайса неизвестна.
«Есть такие игры в которые не хочется играть, есть в которые можно поиграть только один раз, а есть в которые хочется играть снова и снова. Мне кажется что эта игра пополнит список игр в которые можно играть бесконечно» (Игромания)
Впервые геймплей однопользовательской игры Call of Duty: Modern Warfare 3 продемонстрирован 6 июня 2011 года на выставке E3 в Лос-Анджелесе. На презентации Microsoft ведущий менеджер по связи с общественностью студии Infinity Ward Роберт Боулинг (англ. Robert Bowling) прошёл часть миссии под названием Hunter Killer из одиночной кампании, сразу же запись была выложена на сайт GameTrailers, транслировавшая все презентации выставки. Чуть позже Роберт Боулинг показал кусок ещё одной миссии под названием Black Tuesday, запись демонстрации также доступна на сайте GameTrailers
Многопользовательский геймплей практически не изменился по сравнению с Call of Duty: Modern Warfare 2, доработки, внесённые в игру, большей частью касаются удобств и соблюдения баланса в игре:
для каждого отдельного класса теперь можно назначить свой набор перков; при выходе командира отряда из лобби за ним выходит весь отряд, раньше каждому игроку необходимо было выходить из лобби и заново входить в отряд самостоятельно; отряд не распадается, если командир выходит из лобби, новый командир назначается игрой автоматически; в игре при наличии нескольких наград за серии убийств появилась возможность выбирать какую награду использовать первой, а какую следующей; перк «Стервятник» (англ. Scavenger) больше не пополняет запасы гранат (и клейморов, которых теперь в арсенале всего 1 штука, а не 2, как было раньше) и снарядов для гранатомётов, PRO- версия перка «Марафон» (англ. Extreme Conditioning) делает быстрый бег более продолжительным, а не бесконечным, как это было в прошлой версии игры; карты для многопользовательской игры по размеру меньше чем карты из прошлой версии, что объясняется желанием разработчиков сфокусироваться на бое игроков против других игроков, а не на бое между различными наградами за серии убийств (например, убрана награда вызова Harrier, который мог сбивать вертолёты, являющиеся наградами за более длинную серию убийств).
